Механизм действия LGG. Дозировка и схема приема. Безопасность

В начало «LGG® — САМАЯ ИЗУЧЕННАЯ ПРОБИОТИЧЕСКАЯ БАКТЕРИЯ В МИРЕ»

Механизм действия L. rhamnosus GG объясняется в многочисленных исследованиях, проведенных как экспериментально, так и in vitro. Данные исследования объясняют, каким образом L. rhamnosus GG способен регулировать иммунный ответ, снижая, таким образом, частоту как желудоч-но-кишечных, так и респираторных инфекций (рисунок 11).

Рисунок 11. Ключевые элементы кишечного барьера и потенциальный механизм действия L. rhamnosus GG.

Проведенные экспериментальные исследования с участием животных демонстрируют, что прием L. rhamnosus GG замедляет рост введенного патогена в желудочно-кишечном тракте, транслокацию кишечных бактерий в ткани и внутренние органы, а также улучшает иммунную реакцию животных (Hudault et al., 1997; Lee et al., 2000; Naaber et al., 1998; Sherman et al., 2004; Wagner et al., 2000; Wagner et al., 1997a). Улучшение иммунного ответа частично объясняется нормализацией/укреплением кишечного барьера слизистой оболочки, который, как было показано, препятствует транслокации бактерий в ткани (Kirjavainen et al., 1999; Negretti et al., 1997; Wagner et al., 2000; Wagner et al., 1997). Одним из потенциальных механизмов L. rhamnosus GG, препятствующих перемещению бактерий, является тот факт, что данная культура способствует нормализации поврежденного барьера слизистой оболочки. Как ротавирус, так и коровье молоко увеличили проходимость интактного белка сквозь слизистую оболочку тонкой кишки, однако сопутствующий прием L. rhamnosus GG противодействовал нарушению работы механизма проводимости (Isolauri et al., 1993а; Isolauri et al., 1993b). Кроме того, также увеличилось и число клеток, производящих антитела (Isolauri et al., 1993а; Isolauri et al 1993b).

Наличие структуры пили в L. rhamnosus GG имеет важное значение для прикрепления к кишечной стенке человека, а так же объясняет иммуностимулирующее влияние.

Потенциальный механизм действия L. rhamnosus GG (LGG®)
1. Снижение интенсивности роста патогенов в пищеварительном тракте.
2. Снижение транслокации кишечных бактерий в ткани.
3. Улучшение состояния/нормализации барьера слизистой оболочки, увеличение целостности клеток слизистой оболочки.
4. Увеличение числа производящих антитела клеток.
5. Увеличение производства эпителиальных клеток, измеренное митотическим индексом, числа и глубины клеток слизистой, высоты ворсинок, а также числа эпителиальных клеток в ворсинках.
6. Модуляция иммунной реакции через эпителиальные клетки.
7. Активация системного иммунного ответа посредством макрофагов и дендритных клеток.

Экспериментальные исследования и исследования, проведенные в искусственных условиях, указывают, что L. rhamnosus GG способен вырабатывать специфические белки, оказывающие влияние на целостность клеток слизистой оболочки, а так же уровень их апоптоза-пролиферации. (Mack et al., 2003; Mack et al., 1999; Seth et al, 2008: Tao et al 20% Van et аll 2007). Введение L. rhamnosus GG лабораторным крысам показало увеличение производства клеток эпителия как в тонкой, так и в толстой кишке, которое измерялось показателями митотического индекса, количества клеток кишечной слизи, глубины слизи, а также высоты и количества эпителиальных клеток на ворсинках (Banasaz et al., 2002). Несмотря на то, что L. rhamnosus GG показал способность к прикреплению к эпителиальным клеткам кишечника моноассоциированных мышей, также была продемонстрирована неспособность культуры к ухудшению состояния слизистой оболочки кишечника, что является важным показателем безопасности (Ruseler-van Embden et al., 1995). Среди первичных лейкоцитов человека L. rhamnosus GG способен стимулировать выработку и экспрессию провоспалительных цитокинов типа Th-1 -TNF-альфа, IL-1бета, IL-6 и IL-18 в мононуклеарных клетках периферической крови, но не цитокинов типа Th-2 IL-4, а также относительно мало IL-10 (Kekkonen et al., 2008; Miettinen et al., 1998; Miettinen et al., 1996).

L. rhamnosus GG также способен задействовать фактор транскрипции NF-кВ, являющийся центральным активатором иммунного ответа, а также толл-подобных TLR1 и TLR2, которые являются посредниками в процессе узнавания бактерий и клеточной сигнализации (Miettinen et al., 2000). L. rhamnosus GG узнается рецептором TLR2 (Miettinen et al., 2008) и, таким образом, способен вызвать каскад иммунологических процессов в клетках кишечного эпителия и/или антиген-презентирующих клетках. L. rhamnosus GG способен регулировать системный иммунный ответ через эпителиальные клетки (Lopez et al., 2008; Wallace et al., 2003; Zhang et al., 2005), a также через подлежащие специализированные антиген-пре-зентирующие макрофаги и дендритные клетки (Latvala et al., 2000; Veck-man et al., 2003).

Известно, что хромосомальная ДНК L. rhamnosus GG обладает особенным, высокоиммуногенным строением, что стимулирует лейкоциты лабораторных грызунов и человека in vitro (lliev et al., 2005), а также подавляет продуцирование OVA-специфичных IgE in vitro (lliev et al., 2008). Данные исследования показывают, что не только L. rhamnosus GG, но также и компоненты его структуры имеют иммуномодулятор-ное воздействие. Для исследования процессов функционирования L. rhamnosus GG было проведено секвенирование полной последовательности его генома как одного из первых пробиотиков. Его геномная последовательность, состоящая из 3.0 МЬр, сравнивалась с аналогичным по размеру геномом L. rhamnosus Lc705 (Kankainen et al., 2009). Исследование выявило ранее неизвестное строение волосковых структур (pili structure), белковоподобного, поверхностно-экспонированного полимерного протеина в пробиотических лактобациллах (рисунок 12). Было заключено, что присутствие подобных структур является необходимым для прикрепления к слизистой оболочке кишечника человека, что также может объяснить иммуностимулирующее воздействие L. rhamnosus GG, поскольку известно, что пили-группы грампозитивных патогенов обладают иммуностимулирующим влиянием.

В заключение
Несмотря на то, что экспериментальные исследования и исследования, проведенные в искусственных условиях не могут быть напрямую экстраполированы на человека, они, тем не менее, в состоянии показать, что L. rhamnosus GG (LGG®) подавляет рост патогенной флоры и препятствует ее транслокации в кровоток и внутренние органы, улучшает как системный, так и локальный иммунный ответ, а также стабилизирует барьер слизистой оболочки во время инфекции, снижая, таким образом, длительность и тяжесть ее течения.

6. Дозировка и схема приема

Когда речь идет о положительном влиянии пробиотиков на организм человека, нужно учитывать такой важный критерий, как дозировка пробиотического штамма. До недавнего времени считалось, что про-дукт-матрица, вместе с которым употребляется пробиотик (например, кисломолочный продукт или капсула), имеет большое значение при оценке адекватной дневной нормы пробиотической культуры. Таким образом, было заключено, что все конечные продукты должны проходить клинические исследования. Теперь, однако, повторение клинических исследований с идентичными выходными параметрами, но в различных матрицах, не считается обязательным, если достаточная для конкретного положительного эффекта дневная норма известна, а параметры выживаемости пробиотической культуры в различных матрицах описаны адекватно. Извлечение пробиотической культуры из образцов фекалий после потребления пробиотика в разных матрицах может считаться адекватным описанием выживаемости и закрепления пробиотика в желудочно-кишечном тракте, и как следствие, доказательством положительных эффектов на здоровье. Адекватная доза L. rhamnosus GG, вне зависимости от формы конечного продукта, может быть включена в сбалансированную ежедневную диету. L. rhamnosus GG достигает своего целевого места прикрепления в желудочно-кишечном тракте; она способна выжить в кишечной среде и осуществить прикрепление к слизистой оболочке кишечника и клеткам эпителия, что было продемонстрировано в образцах ткани, которые были взяты во время и после применения L. rhamnosus GG (Alander et al., 1999). Было показано, что L. rhamnosus GG обнаруживается в фекалиях при употреблении с различными типами продуктов питания, например, йогуртом, сыром, а также в виде капсул (Saxelin et al., 2009), таблеток, покрытых оболочкой, или при добавлении в молоко (Saxelin et al., 1993). Кроме дозировки пробиотической культуры, важно также учитывать и показания к применению, поскольку существуют указания на то, что ежедневная норма зависит от состояния здоровья пациента. Нижний порог ежедневной нормы, который смог бы оказать положительное влияние на здоровье, составляет 1×10 8 КОЕ/день. Положительное влияние на здоровье этой дозы продемонстрировано в исследованиях, посвященных респираторным инфекциям (Hattaka et al., 2001), а также кариесу (Nase et al., 2001) среди детей, употреблявших обогащенное L. rhamnosus GG молоко; также в исследованиях, посвященных хронической диарее среди детей, употреблявших раствор для регидратации, содержащий L. rhamnosus GG в виде порошка (Basu et al., 2007). Кроме того, относительно низкая доза L. rhamnosus GG (6×108 КОЕ/день в виде порошка, растворенного в молоке или молочной смеси) продемонстрировала эффективность при лечении легкой диареи, не требующей госпитализации (Guarino et al., 1997).

Достаточная для положительного влияния ежедневная норма L. rhamnosus GG находится между 108 и 1010 КОЕ/день, в зависимости от рассматриваемого выходного параметра.

Однако аналогичные ежедневные дозы (1×10 8 КОЕ/г, растворенных в жидкости для регидратации, или 1х109КOЕ, растворенных в любой жидкой или кашеобразной пище соответственно) оказались недостаточными для лечения острой диареи (Basu et al., 2007;Misra et al., 2009). Данные результаты указывают на зависимость ежедневной дозировки от рассматриваемого выходного параметра. Также было продемонстрировано, что значительно более высокая доза L. rhamnosus GG (2х1012 КОЕ/день, растворенная в жидкости для питья) не приводит к увеличению положительного эффекта относительно ежедневной «нормы» в 2х1010 КОЕ/день среди детей, страдающих острой диареей. Обе дозировки показали одинаковую эффективность (Basu et al., 2009).

В заключение
При обсуждении положительного влияния L. rhamnosus GG (LGG®) на здоровье важно учитывать ежедневную дозу пробиотика, а также рассматриваемые выходные параметры. Наименьшая доза L. rhamnosus GG, оказывающая положительное влияние на здоровье в клинических испытаниях, составляет 1×108 КОЕ/день. Тем не менее требуется проведение дальнейших испытаний с целью выявления оптимальной дозировки при различных состояниях здоровья среди взрослых и детей.

7. Безопасность
Безопасность L. rhamnosus GG изучалась более обширно, чем безопасность любой другой пробиотической культуры. L. rhamnosus GG (выделенный у взрослого субъекта) имеет обширную историю безопасного использования в пище, где она применялась с 1990 года. У пробиотической культуры L. rhamnosus GG нет групп риска. Безопасность применения L. rhamnosus GG неоднократно описана в экспериментальных и клинических исследованиях. L. rhamnosus GG применялся в многочисленных клинических исследованиях, среди больных и здоровых лиц, в различных возрастных группах (пожилые, зрелые, дети, грудные и недоношенные дети) без возникновения каких-либо неблагоприятных побочных эффектов (Dani et al., 2002; Salminen et al., 2004). Обширные эпидемиологические исследования показали, что резкое увеличение употребления данной культуры не ведет к увеличению количества изо-лятов Lactobacillus или L. rhamnosus в образцах крови (Salminen et al., 2002), и выделить определенную группу риска среди пациентов с нарушениями иммунитета не представляется возможным (Salminen et al., 2004). Недавно опубликованный руководящий документ европейской педиатрической ассоциации рекомендует применение L. rhamnosus GG при лечении диспептических заболеваний среди детей (Guarino et al., 2008). Европейская экспертная группа в области медицины, кроме того, в своем отчете заключила, что пробиотик является безопасным, и, основываясь на доступных на данный момент сведениях, необходимости в ограничении его использования для каких-либо групп потребителей не имеется (Floch et al., 2008). Lactobacillus rhamnosus GG получила документально подтвержденный статус безопасности (Qualified Presumption of Safety, QPS) от научного комитета европейской комиссии по лекарствам и продуктам питания (EFSA Scientific Committee). Согласно данным управления по контролю за продуктами и лекарствами США (U.S. FDA), использование L. rhamnosus GG в детских молочных смесях не несет никакого риска для здоровья. L. rhamnosus GG, так же как и все культуры L. rhamnosus, устойчив к ван-комицину, однако резистентные гены (resistance genes) отличаются от трансферных генов (transferable genes) (которые, как правило, локализуются в плазмидах) и находятся в хромосоме. L. rhamnosus GG не является носителем плазмид, которые способны распространять трансферные гены (Tynkkynen et al., 1998).

Безопасность употребления L. rhamnosus GG изучена более обширно, чем безопасность любой другой пробиотической культуры.

Lactobacillus rhamnosus GG получили документально подтвержденный статус безопасности (Qualified Presumption of Safety, QPS) от научного комитета европейской комиссии по лекарствам и продуктам питания (EF5A Scientific Committee), и, таким образом, применение пробиотических комплексов на основе LGG® для уменьшения симптомов дискомфорта в кишечнике может считаться безопасным. Отсутствуют сведения о риске для здоровья, связанного с употреблением культур LGG®. Все испытания, проводившиеся с участием людей, не выявили никаких побочных эффектов. Добавление культуры в продукты питания, включая детские молочные смеси, считается безопасным (Saxelin et al., 2009).

Lactobacillus rhamnosus GG (LGG®) получила документально подтвержденный статус безопасности от научного комитета европейской комиссии по лекарствам и продуктам питания (EFSA Scientific Committee).

Культура LGG® имеет историю безопасного использования в продуктах питания. L. rhamnosus GG (выделенная у взрослого субъекта) используется с 1990 года, L. rhamnosus LC705 (выделенная в молоке) — с 1995 года (Saxelin et al., 2009). Применение пробиотиков и симбиотиков на основе LGG® для снижения симптомов дискомфорта в кишечнике может считаться безопасным. Групп риска, которым противопоказано применение данного пробиотического комплекса, не выявлено.

Суммируя приведенную выше информацию
Культура LGG® получила документально подтвержденный статус безопасности (Qualified Presumption of Safety, QPS) от научного комитета европейской комиссии по лекарствам и продуктам питания (EFSA Scientific Committee). Все испытания, проводившиеся с участием людей, не выявили никаких побочных эффектов. Таким образом, применение пробиотиков на основе LGG® может считаться безопасным, легким и эффективным методом для снижения симптомов дискомфорта в кишечнике. Безопасность использования L. rhamnosus GG изучена более широко, чем безопасность любой другой пробиотической культуры. L. rhamnosus GG имеет обширную историю безопасного использования в пище, и безопасность данной культуры неоднократно описывалась в экспериментальных и клинических исследованиях.

ЛИТЕРАТУРА
A lander М, Satokari R, Korpela R, Saxelin M, Vilpponen-Salmela T, Mattila-Sandholm T et al. Persistence of colonization of human colonic mucosa by a probiotic strain, Lactobacillus rhamnosus GG, after oral consumption. Appl Environ Microbiol 1999; 65:351-4.
Albers R, Antoine JM, Bourdet-Sicard R, Calder PC, Gleeson M, Lesourd B, et al. Markers to measure immunomodulation in human nutrition intervention studies. Br J Nutr 2005; 94:452-81.
Armuzzi A, Cremonini F, Bartolozzi F, Canducci F, Candelli M, Ojetti V, et al. The effect of oral administration of on antibiotic-associated gastrointestinal side-effects during Helicobacter pylori eradication therapy. Aliment Pharmacol Ther 2001a; 15:163-9.
Armuzzi A, Cremonini F, Ojetti V, Bartolozzi F, Canducci F, Candelli M, et aI. Effect of Lactobacillusantibiotic-associated gastrointestinal side effects during Helicobacter pylori eradication therapy: a pilot study. Digestion 2001b; 63:1-7.
Arvola T, Laiho K, Torkkeli S, Mykkanen H, Salminen S, Maunula L, et al. Prophylactic Lactobacillus GG reduces antibiotic-associated diarrhea in children with respiratory infections: a randomized study. Pediatrics 1999; 104: e64.
Baharav E, Mor F, Halpern M, Weinberger A. Lactobacillus GG bacteria ameliorate arthritis in Lewis rats. J Nutr 2004;134:1964-9.
Banasaz M, Norin E, Holma R, Midtvedt T. Increased Enterocyte Production in Gnotobiotic Rats Mono-Associated with Lactobacillus rhamnosus GG. Appl Environ Microbiol 2002; 68:3031-3034.
Bausserman M, Michail S. The use of Lactobacillus GG in irritable bowel syndrome in children: a double-blind randomized control trial. Journal of Paediatrics 2005; 147:197-201.
Basu S, Chatterjee M, Ganguly S, Chandra PK. Effect of Lactobacillus rhamnosus GG in persistent diarrhea in Indian children: a randomized controlled trial. J Clin Gastroenterol 2007a; 41:756-60.
Basu S, Chatterjee M, Ganguly S, Chandra PK. Efficacy of Lactobacillus rhamnosus GG in acute watery diarrhoea of Indian children: a randomised controlled trial. J Paediatr Child Health 2007b; 43:837-42.
Basu S, Paul DK, Ganguly S, Chatterjee M, Chandra PK. Efficacy of High-dose Lactobacillus rhamnosus GG in Controlling Acute Watery Diarrhea in Indian Children: A Randomized Controlled Trial. J Clin Gastroenterol 2009; 43: 208-13.
Blaut M, Clavel T. Metabolic diversity of the intestinal microbiota: implications for health and disease. J Nutr 2007; 137:751S-5S.
Bousvaros A, Guandalini S, Baldassano RN, Botelho C, Evans J, Ferry GD, et al. A randomized, double-blind trial of Lactobacillus GG versus placebo in addition to standard maintenance therapy for children with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2005; 11:833-9.
Braat H, van den Brande J, van Tol E, Hommes D, Peppelenbosch M, van Deventer S. Lactobacillus rhamnosus induces peripheral hyporesponsiveness in stimulated CD4+T cells via modulation of dendritic cell function. Am J Clin Nutr 2004; 80:1618-25.
Brouwer ML, Wolt-Plom pen S A, Dubois A E, van der Heide S, Jansen DF, Hoijer MA, et al. No effects of probiotics on atopic dermatitis in infancy: a randomized placebo-controlled trial. Clin Exp Allergy 2006; 36:899-906.
Bruzzese E, Raia V, Gaudiello G, Polito G, Buccigrossi V, Formicola V et al. Intestinal inflammation is a 2004; 20:813-9.
Bruzzese E, Raia V, Spagnuolo Ml, Volpicelli M, De Marco G, Maiuri L et al. Effect of Lactobacillus GG supplementation on pulmonary exacerbations in patients with cystic fibrosis: a pilot study. Clin Nutr. 2007; 26:322-8.
Canani RB, Cirillo P, Terrin G,Cesarano L, Spagnuolo Ml, De Vincenzo A, et al. Probiotics for treatment of acute diarrhoea in children: randomised clinical trial of five different preparations. BMJ 2007; 335:340-5.
Cremonini F, Di Caro S, Covino M, Armuzzi A, Gabrielli M, Santarelli L, et aI. Effect of different probiotic preparations on anti-helicobacter pylori therapy-related side effects: a parallel group, triple blind, placebo-controlled study. American Journal of Gastroenterology 2002; 97:2744-9.
Cummings JH, Antoine JM, Azpiroz F, Bourdet-Sicard R, Brandtzaeg P, Calder PC et al. PASS-CLAIM — Gut Health and Immunity. EurJ Nutr 2004; 43:118-73.
DaniC, Biadaioli R, Bertini G,Martelli E, Rubaltelli FF. Probiotics feeding in prevention of urinary tract infection, bacterial sepsis and necrotizing enterocolitis in preterm infants. A prospective double-blind study. Biol Neonate 2002; 82:103-8.
de Vrese M, Rautenberg P, Laue C, Koopmans M, Herremans T, Schrezenmeir J. Probiotic bacteria stimulate virus-specific neutralizing antibodies following a booster polio vaccination. Eur J Nutr 2005; 44:406-13.
Deplancke B, Gaskins HR. Microbial modulation of innate defense: goblet cells and the intestinal mucuslayer. Am J Clin N utr 2001; 73:1131S-41S.
Di Caro S, Tao H, Grillo A, Elia C, Gasbarrini G, Sepulveda AR, et al. Effects of Lactobacillus GGon genes expression pattern in small bowel mucosa. Dig Liver Dis 2005; 37:320-9.
Floch MH, Walker A, Guandalini S, Hibberd P, Gorbach S, Sur awicz C, et al. Recommendations for probiotic use. J Clin Gastroenterol 2008; 42: S104-S8.
randomized controlled trial on Lactobacillus rhamnosus in infants with moderate to severe atopic dermatitis. Br J Dermatol 2006; 155:1256-61.
Friedman G. Treatment of refractory «pouchitis» with prebiotic and probiotic therapy. Gastroenterology 2000;118: Abstract 4167
Galpin L, Manary MJ, Fleming K, Ou CN, Ashorn P, Shulman RJ. Effect of Lactobacillus GG on intestinal integrity in Malawian children at risk of tropical enteropathy. Am J Clin Nutr 2005; 82:1040-5.Gavazzi C, Stacchiotti S, Cavalletti R, Lodi R. Confusion after antibiotics. Lancet 2001; 357:1410.
Gawroska A, Dziechciarz P, Horvath A, Szajewska H. A randomized double-blind placebo-controlled trial of Lactobacillus GG for abdominal pain disorders in children. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25:177-84.
Gosselink MP, Schouten WR, van Lieshout LM, Hop WC, Laman JD, Ruseler-van Embden JG. Delay of the first onset of pouchitis by oral intake of the probiotic strain Lactobacillus rhamnosus GG. Dis Colon Rectum 2004; 47: 876-84.
Gotteland M, Cruchet S, Verbeke S. Effect of Lactobacillus ingestion on the gastrointestinal mucosalbarrier alterations induced by indometacin in humans. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15:11-7. Groschwitz KR, Hogan SP. Intestinal barrierfunction: molecular regulation and disease pathogenesis. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:3-20.
Gruber C, Wendt M, SulserсC, Lau S,Kulig M, Wahn U, et al. Randomized, place bo-controlled trial of Lactobacillus rhamnosus GG as treatment of atopic dermatitis in infancy. Allergy 2007; 62:1270-6.
Guandalini S, Pensabene L, Zikri MA, Dias JA, Casali LG, Hoekstra H, et al. Lactobacillus GG Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30:54-60.
Guarino A, Albano F, Ashkenazi S, Gendrel D, Hoekstra JH, Shamir R et aI. European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition/European Society for paediatric infectious diseases evidence-based guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in Europe:executive summary. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 46:619-21.
Guarino A, Canani RB, Spagnuolo Ml, Albano F, Di Benedetto L. Oral bacterial therapy reduces the duration of symptoms and of viral excretion in children with mild diarrhea. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997; 25:516-9.
Gupta P, Andrew H, Kirschner BS, Guandalini S. Is lactobacillus GG helpful in children with Crohn’s disease? Results of a preliminary, open-label study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 31:453-7.
Hatakka K, Martio J, Korpela M, Herranen M, Poussa T, Laasanen T, et al. Effects of probiotic therapy on the activity and activation of mild rheumatoid arthritis—a pilot study. Scand J Rheumatol 2003; 32:211-5.
Hatakka K, Savilahti E, Ponka A,Meurman JH, Poussa T, Nase L, et al. Effect of long term consumption of probiotic miIk on infections in children attending day care centres: double blind, randomised trial. BMJ 2001;322:1327-9.
He F, Tuomola E, Arvilommi H, Salminen S. Modulation of humoral immune response through probiotic intake. FEMS Immunol Med Microbiol 2000; 29:47-52.
Helin T, Haahtela S, Haahtela T. No effect of oral treatment with an intestinal bacterial strain, Lactobacillus rhamnosus (ATCC 53103), on birch-pollen allergy: a placebo-controlled double-blind study. Allergy 2002; 57:243-6.
Hilton E, Kolakowski P, Singer C, Smith M. Efficacy of Lactobacillus GG as a diarrheal preventive in travelers. J Travel Med 1997; 4:41-43.
Hojsak I, Snovak N, Abdovic S, Szajewska H, Misak Z, Kolacek S. Lactobacillus GG in the prevention of gastrointestinal and respiratory tract infections in children who attend day care centers: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Nutr 2009a doi: 10.1016/j.clnu.2009.09.008
Hojsak I, Abdovic S, Szajewska H, Kolacek S. Lactobacillus GG in the prevention of nosocomial gastrointestinal and respiratory tract infections: Pediatr 2010; 125:e1171-7
Hosoda M, He F, Hiramatu M, Hashimoto H, Benno Y. Effects of Lactobacillus GG strain intake on fecal microflora and defecation in healthy volunteers. Bifidus (Japan Bifidus Foundation) 1994; 8:21-2
Hosoda M, He F, Kojima T, Hashimoto H, lino H. Effects of fermented milk with Lactobacillus rhamnosus GG strain administration on defecation, putrefactive metabolites and fecal microflora of healthy volunteers. J Nutritional Food 1998; 1:1-9
Hudault S, Lievin V, Bernet-Camard MF, Servin AL. Antagonistic activity exerted in vitro and in vivo by Lactobacillus casei (strain GG) against Salmonella typhimurium C5 infection. Appl Environ Microbiol 1997; 63:513-8.
Iliev ID, Kitazawa H, ShimosatoT, Katoh S, Morita H, He F, et al. Strong immunostimulation in murine immune cells by Lactobacillus rhamnosus GG DNA containing novel oligodeoxynudeotide pattern. Cell Microbiol 2005; 7:403-14.
Iliev ID, Tohno M, Kurosaki D, Shimosato T, He F, Hosoda M, et al. Immunostimulatoryoligode-oxynudeotide containing TTTCGTTT motif from Lactobacillus rhamnosus GG DNA potentially suppresses OVA-specific IgE production in mice. Scand J Immunol 2008, 67:370-6.
Isolauri E, Arvola T, Sutas Y, Moilanen E, Salminen S. Probiotics in the management of atopic eczema. Clin Exp Allergy 2000; 30:1604-10.
Isolauri E, Joensuu J, Suomalainen H, Luomala M, Vesikari T. Improved immunogenicity of oral D x RRV reassortant rotavirus vaccine by Lactobacillus casei GG. Vaccine 1995; 13:310-2.
Isolauri E, Kaila M, Arvola T, Majamaa H, Rantala I, Virtanen E, et al. Dietduring rotavirus enteritis affects jejunal permeability to macromolecules in suckling rats. Pediatr Res 1993a; 33:548-53.
Isolauri E, Kalliomaki M, Laitinen K, Salminen S. Modulation of the maturing gut barrier and microbiota: a novel target in allergic disease. Curr Pharm Des 2008; 14:1368-75.
Isolauri E, Majamaa H, Arvola T, Rantala I, Virtanen E, Arvilommi H. Lactobacillus casei strain GG reverses increased intestinal permeability induced by cow milk in suckling rats. Gastroenterology 1993b; 105:1643-50.
Kaila M, Isolauri E, Saxelin M, Arvilommi H, Vesikari T. Viable versus inactivated lactobacillus strain GG in acute rotavirus diarrhoea. Arch Dis Child 1995; 72:51-3.
Kaila M, Isolauri E, Soppi E, Virtanen E, Laine S, Arvilommi H. Enhancement of the circulating antibody secreting cell response in human diarrhea by a human Lactobacillus strain. Pediatr Res 1992; 32:141-4.
Kalliomaki M, Salminen S, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P, Isolauri E. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2001; 357:1076-9.
Kalliomaki M, Salminen S, Poussa T, Arvilommi H, Isolauri E. Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361:1869-71.
Kalliomaki M, Salminen S, Poussa T, Isolauri E. Probiotics during the first 7 years of life: A cumulative risk reduction of eczema in a randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:1019-1021.
Kankainen M, Paulin L, Tynkkynen S, von Ossowski I, Reunanen J, Partanen P, et al. Comparative genomic analysis of Lactobacillus rhamnosus GG reveals pili containing a human- mucus binding protein. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106:17193-8.
Kekkonen RA, Kajasto E, Miettinen M, Veckman V, Korpela R, Julkunen I. Probiotic Leuconostoc mesenteroides ssp. cremoris and Streptococcus thermophilus induce IL-12 and IFN-gamma production. World J Gastroenterol 2008a; 14:1192-203.
Kekkonen RA, Lummela N, Karjalainen H, Latvala S, Tynkkynen S, Jarvenpaa S, et al. Probiotic intervention has strain-specific anti-inflammatory effects in healthy adults. World J Gastroenterol 2008b; 14:2029-36.
Kekkonen RA, Sysi-Aho M, Seppanen-Laakso T, Julkunen I, Vapaatalo H, Oresic M, et al. Effect of probiotic Lactobacillus rhamnosus GG intervention on global serum lipidomic profiles in healthy adults. World J Gastroenterol 2008c; 14:3188-94.
Kekkonen RA, Vasankari TJ, Vuorimaa T, Haahtela T, Julkunen I, Korpela R. The effect of probiotics on respiratory infections and gastrointestinal symptoms during training in marathon runners. Int J Sport Nutr Exerc Metab 2007; 17: 352-63.
Kirjavainen PV, El-nezami HS, Salminen SJ, Ahokas JT, Wright PF. Effects of orally administered viable Lactobacillus rhamnosus GG and Propionibacterium freudenreichii subsp. shermanii JS on mouse lymphocyte proliferation. Clin Diagn Lab Immunol 1999; 6:799-802.
Kopp MV, Hennemuth I, Heinzmann A, Urbanek R. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of probioticsfor primary prevention: no clinical effects of Lactobacillus GG supplementation. Pediatrics 2008; 121 :e850-6.
Kuisma J, Mentula S, Jarvinen H, Kahri A, Saxelin M, Farkkila M. Effect of Lactobacillus rhamnosus GG on ileal pouch inflammation and microbial flora. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17:509-15.
Laitinen K, Kalliomaki M, Poussa T, Lagstrom H, Isolauri E. Evaluation of diet and growth in children with and without atopic eczema: follow-up study from birth to 4years. Br J Nutr 2005; 94:565-74.
Latvala S, Pietila ТЕ, Veckman V, Kekkonen RA, Tynkkynen S, Korpela R, et aI. Potentially probiotic bacteria induce efficient maturation but differential cytokine production in human monocyte-derived dendritic cells. World J Gastroenterol 2008; 14:5570-83.
Lee DJ, Drongowski RA, Coran AG, Harmon CM. Evaluation of probiotic treatment in a neonatal animal model. Pediatr Surg lnt 2000; 16:237-42.
Leser TD, Molbak L. Better living through microbial action: the benefits of the mammalian gastrointestinal microbiota on the host. Environ Microbiol 2009; 11:2194-206.
Lievin-Le Moal V, Servin AL. The front line of enteric host defense against unwelcome intrusion of harmful microorganisms: mucins, antimicrobial peptides, and microbiota. Clin Microbiol Rev 2006; 19:315-37.
Lopez M, Li N, Kataria J, Russell M, Neu J. Live and ultraviolet-inactivated Lactobacillus rhamnosus GG decrease flagellin-induced interleukin-8 production in Caco-2 cells. J Nutr 2008; 138: 2264-8.Mack DR, Ahrne S, Hyde L, Wei S, Hollingsworth MA. Extracellular MUC3 mucin secretion follows adherence of Lactobacillus strains to intestinal epithelial cells in vitro. Gut 2003; 52:827-33.
Mack DR, Michail S, Wei S, McDougall L, Hollingsworth MA. Probiotics inhibit enteropathogenic E. coli adherence in vitro by inducing intestinal mucin gene expression. Am J Physiol 1999; 276: G941-50.
Magalhaes JG, Tattoli I, Girardin SE. The intestinal epithelial barrier: how to distinguish between the microbial flora and pathogens. Semin Immunol 2007; 19:106-15.
Majamaa H, Isolauri E. Probiotics: a novel approach in the management of food allergy. J Allergy Clin Immunol 1997; 99:179-85.
Majamaa H, Isolauri E, Saxelin M, Vesikari T. Lactic acid bacteria in the treatment of acute rotavirus gastroenteritis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995; 20:333-8.
Malin M, Verronen P, Korhonen H, Syvaoja EL, Salminen S, Mykkanen H, et al. Dietary therapy with Lactobacillus GG, bovine colostrum or bovine immune colostrum in patients with juvenile chronicarthritis: Evaluation of effect on gut defence mechanisms. Inflammopharmacology 1997; 5:219-36.
Malin M, Verronen P, Mykkanen H, Salminen S, Isolauri E. Increased bacterial urease activity in faeces in juvenile chronicarthritis: evidence of altered intestinal microflora? Br J Rheumatol 1996;35:689-94.
Manzoni P, Mostert M, Leonessa ML, Priolo C, Farina D, Monetti C, et al. Oral supple mentation with Lactobacillus casei subspecies rhamnosus prevents enteric colonization by Candida species in preterm neonates: a randomized study. Clin Infect Dis2006; 42:1735-42
Marschan E, Kuitunen M, Kukkonen K, Poussa T, Sarnesto A, Haahtela T, et al. Probiotics in infancy induce protective immune profiles that are characteristic for chronic low-grade inflammation. Clin Exp Allergy 2008 2008; 38:611-8.
Meurman JH, Antila H,Korhonen A, Salminen S. Effect of Lactobacillus rhamnosus strain GG (ATCC 53103) on the growth of Streptococcus sobrinus in vitro. Eur J Oral Sci 1995; 103:253-8.
Miettinen M, Lehtonen A, Julkunen I, Matikainen S. Lactobacilli and Streptococci activate NF-kappa В and STAT signaling pathways in human macrophages. J Immunol 2000; 164:3733-40.
Miettinen M, Matikainen S, Vuopio-Varkila J, Pirhonen J, Varkila K, Kurimoto M, et al. Lactobacilli and streptococci induce interleukin-12 (IL-12), IL-18, and gamma interferon production in human peripheral blood mononuclear cells. Infect Immun 1998; 66:6058-62.
Miettinen M, Veckman V, Latvala S, Sareneva T, Matikainen S, Julkunen I. Live Lactobacillus rhamnosus and Streptococcus pyogenes differentially regulate Toll-like receptor (TLR) gene expression in human primary macrophages. J Leukoc Biol 2008; 84:1092-100.
Miettinen M, Vuopio-Varkila J, Varkila K. Production of human tumor necrosis factor alpha, interleukin-6, and interleukin-10 is induced by lactic acid bacteria. Infect Immun 1996; 64:5403-5.
Misra S, Sabui TK, Pal NK. A randomized controlled trial to evaluate the efficacy of Lactobacillus GG in infantile diarrhea. J Pediatr 2009; 155:129-32.Naaber P, Mikelsaar RH, Salminen S, Mikelsaar M. Bacterial translocation, intestinal microflora and morphological changes of intestinal mucosa in experimental models of Clostridium difficile infection. J Med Microbiol 1998; 47:591-8.
Negretti F, Casetta P, Clerici-Bagozzi D, Marini A. Researches on the intestinal and systemic immunoresponses Nase L, Hatakka K, Savilahti E, Saxelin M, Ponka A, Poussa T, et al. Effect of long-term consumption of a probiotic bacterium, Lactobacillus rhamnosus GG, in milk on dental caries and caries risk in children. Caries Res 2001; 35:412-20.
Oberhelman RA, Gilman RH, Sheen P, Taylor DN, Black RE, Cabrera L, et al. A placebo-controlled trial of Lactobacillus GG to prevent diarrhea in undernourished Peruvian children. J Pediatr 1999; 134:15-20.
Oksanen PJ, Salminen S, Saxelin M, Hamalainen P, lhantola-Vormisto A, Muurasniemi-lsoviita L, et al. Prevention of travellers’ diarrhoea by Lactobacillus GG. Ann Med 1990; 22:53-6.
O’Sullivan MA, 0’Morain CA. Bacterial supplementation in the irritable bowel syndrome. A randomised doubleblind placebo-controlled crossover study. Dig Liver Dis 2000; 32:294-301.
Palmer C, Bik EM, DiGiulio DB, Reiman DA, Brown P0. Development of the human infant intestinal microbiota. PLoS Biol 2007; 5: e177.
Pelto L, Isolauri E, Lilius EM, Nuutila J, Salminen S. Probiotic bacteria down-regulate the milk-induced inflammatory response in milk-hypersensitive subjects but have an immunostimulatory effect in healthy subjects. Clin Exp Allergy 1998; 28:1474-9.
Piirainen L, Haahtela S, Helin T, Korpela R, Haahtela T, Vaarala 0. Effect of Lactobacillus rhamnosus GG on rBetv1 and rMal d1 specific IgA in the saliva of patients with birch pollen allergy. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 100:338-42.
Pina Dl, Ferreira SR, Vernetta AT, Canton OS, Smith MM, Tizziano LG, Albert EH. Optimizacion de la funcion intestinalen pacientesconfibrosis qufstica mediante la administracion de probioticos. An Pediatr (Barc). 2008;69:501-5
Pohjavuori E, Viljanen M, Korpela R, Kuitunen M, Tiittanen M, Vaarala 0, et al. Lactobacillus GG effect in increasing IFN -gamma production in infants with cow’s milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2004; 114:131-6.
Prantera C, Scribano ML, Falasco G, Andreoli A, Luzi C. Ineffectiveness of probiotics in preventing recurrence after curative resection for Crohn’s disease: a randomised controlled trial with Lactobacillus GG. Gut 2002; 51:405-9.
Rajilic-Stojanovic M, Smidt H, de Vos WM. Diversity of the human gastrointestinal tract microbiota revisited. Environ Microbiol 2007; 9:2125-36.
Rautava S, Arvilommi H, Isolauri E. Specific probiotics in enhancing maturation of IgA responses in formula-fed infants. Pediatr Res 2006; 60:221-4.
Rautava S, Kalliomaki M, Isolauri E. Probiotics during pregnancy and breast-feeding might confer Rautava S, Kalliomaki M, Isolauri E. Probiotics during pregnancy and breast-feeding might confer
Rautava S, Kalliomaki M, Isolauri E. Probiotics during pregnancy and breast-feeding might confer immunomodulatory protection against atopic disease in the infant. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:119-21.
Rinne M, Kalliomaki M, Arvilommi H, Salminen S, Isolauri E. Effect of probiotics and breastfeeding on the bifidobacterium and lactobacillus/enterococcus microbiota and humoral immune responses. J Pediatr 2005; 147:186-
Rinne M, Kalliomaki M, Salminen S, Isolauri E. Probiotic intervention in the first months of life: short-term effects on gastrointestinal symptoms and long-term effects on gut microbiota. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 43: 200-5.
Ruseler-van Embden JG, van Lieshout LM, Gosselink MJ, Marteau P. Inability of Lactobacillus casei strain GG, L. acidophilus, and Bifidobacterium bifidum to degrade intestinal mucus glycoproteins. Scand J Gastroenterol 1995; 30:675-80.
Salminen MK, Tynkkynen S, Rautelin H, Poussa T, Saxelin M, Ristola M, et al. The efficacy and safety of probiotic Lactobacillus rhamnosus GG on prolonged, noninfectious diarrhea in HIV Patients on antiretroviral therapy: a randomized, placebo-controlled, crossover study. HIV Clin Trials 2004; 5:183-91
Salminen MK, Tynkkynen S, Rautelin H, Saxelin M, Vaara M, Ruutu P, et aI. Lactobacillus bacteremia during a rapid increase in probiotic use of Lactobacillus rhamnosus GG in Finland. Clin Infect Dis 2002;
Sartor RB. Microbial influences in inflammatory bowel diseases. Gastroenterology 2008; 134:577-94.Saxelin M. Lactobacillus GG — A human probiotic strain with thorough clinical documentation. Food Reviews International 1997; 13:293-313.
Saxelin M, Lassig A, Karjalainen H, Tynkkynen S, Surakka A, Vapaatalo H, et al. Persistence of probiotic strains in the gastrointestinal tract when administrated ss capsules, yoghurt, or cheese. Int J Food Microbiol 2010; 144:293-300.
Schenk M, Mueller C. The mucosal immune system at the gastrointestinal barrier. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008; 22:391-409.
Schultz M, Linde HJ, Lehn N, Zimmermann K, Grossmann J, Falk W, et al. Immunomodulatory consequences of oral administration of Lactobacillus rhamnosus strain GG in healthy volunteers. J Dairy Res 2003; 70:165-73.
Schultz M, Timmer A, Herfarth HH, Sartor RB, Vanherhoof JA, Rath HC. Lactobacillus GG in inducing and maintaining remission of Crohn’s disease. BMC Gastroenterology 2004; 4:5.
Sentongo ТА, Cohran V, Korff S, Sullivan C, Lyer K, Zheng X. Intestinal permeability and effects of Lactobacillus rhamnosus therapy in children with short bowel syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 46:41-7.
Seth A,Yan F,Polk DB,Rao RK. Probiotics ameliorate the hydrogen peroxide-induced epithelial barrierdisruption by a PKC- and MAP kinase-dependent mechanism. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 294: G1060-9.
Sherman MP, Bennett SH, Hwang FF, Yu C. Neonatal small bowel epithelia: enhancing anti-bacterial defense with lactoferrin and Lactobacillus GG. Biometals 2004; 17:285-9.
Shornikova AV, Isolauri E, Burkanova L, Lukovnikova S, Vesikari T. A trial in the Karelian Republic of oral rehydration and Lactobacillus GG for treatment of acute diarrhoea. Acta Paediatr 1997; 86:460-5.
Siitonen S, Vapaatalo H, Salminen S, Gordin A, Saxelin M, Wikberg R, et al. Effect of Lactobacillus GG yoghurt in prevention of antibiotic associated diarrhoea. Ann Med 1990; 22:57-9.Strober W, Fuss I, Mannon P. The fundamental basis of inflammatory bowel disease. J Clin Invest 2007; 117:514-21.
Sullivan A, Edlund C, Nord CE. Effect of antimicrobial agents on the ecological balance of human microflora. Lancet Infect Dis 2001; 1:101-14.
Szajewska H, Kotowska M, Mrukowicz JZ, Armanska M, Mikolajczyк W. Efficacy of Lactobacillus GG in prevention of nosocomial diarrhea in infants. J Pediatr 2001; 138:361-5.
Szajewska H, Albrecht P, Topczewska-Cabanek A. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial: effect of Lactobacillus GG supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during treatment in children.J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 48:431-6.
Szajewska H, Skorka A, Ruszczynski M, Gieruszczak-Bialek D. Meta-analysis: Lactobacillus GG for treating acute diarrhoea in children. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25:871-81.
Tao Y, Drabik KA, Waypa TS, Musch MW, Alverdy JC, Schneewind 0, et al. Soluble factors from Lactobacillus GG activate MAPKs and induce cytoprotective heat shock proteins in intestinal epithelial cells. Am J Physiol Cell Physiol 2006;290:C1018-30.
Thomas MR, Litin SC, Osmon DR, Corr AP, Weaver AL, Lohse CM. Lack of effect of Lactobacillus GG on antibiotic-associated diarrhea: a randomized, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2001; 76:883-9.
Tynkkynen S, Singh KV, Varmanen P. Vancomycin resistance factor of Lactobacillus rhamnosus GG in relation to enterococcaI vancomycin resistance (van) genes. Int J Food Microbiol 1998; 41:195-204.
Wagner RD, Dohnalek M, Hilty M, Vazquez-Torres A, Balish E. Effects of probiotic bacteria on humoral immunity to Candida albicans in immunodeficient bg/bg-nu/nu and bg/bg-nu/+ mice. Rev Iberoam Micol 2000; 17:55-9.
Wagner RD, Pierson C, Warner T, Dohnaiek M, Farmer J, Roberts L, et al. Biotherapeutic effects of probiotic bacteria on candidiasis in immunodeficient mice. Infect Immun 1997a; 65:4165-72.
Wagner RD, Pierson C, Warner T, Dohnalek M, Farmer J, Roberts L, et al. Biotherapeutic effects of probiotic bacteria on candidiasis in immunodeficient mice. Infect Immun 1997b; 65:4165-72.
Wallace TD, Bradley S, Buckley ND, Green-Johnson JM. Interactions of lactic acid bacteria with human intestinal epithelial cells: effects on cytokine production. J Food Prot 2003; 66:466-72.
Vanderhoof JA, Whitney DB, Antonson DL, Hanner TL, Lupo JV, Young RJ. Lactobacillus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children. J Pediatr 1999; 135:564-8.
Veckman V, Miettinen M, Matikainen S, Lande R, Giacomini E, Coccia EM, et al. Lactobacilli and streptococci induce inflammatory chemokine production in human macrophages that stimulates Th1 cell chemotaxis. J Leukoc Biol 2003; 74:395-402.
Veckman V, Miettinen M, Pirhonen J, Siren J, Matikainen S, Julkunen I. Streptococcus pyogenes and Lactobacillus rhamnosus differentially induce maturation and production of Th1-type cytokines and chemokines in human monocyte-derived dendritic cells. J Leukoc Biol 2004; 75:764-71.
Viljanen M, Kuitunen M, Haahtela T, Juntunen-Backman K, Korpela R, Savilahti E. Probiotic effects on faecal inflammatory markers and on faecal IgA in food allergic atopic eczema/dermatitis syndrome infants. Pediatr Allergy Immunol 2005a; 16:65-71.
Viljanen M, Pohjavuori E, Haahtela T, Korpela R, Kuitunen M, Sarnesto A, et al. Induction of inflammation as a possible mechanism of probiotic effect in atopic eczema-dermatitis syndrome. J Allergy Clin Immunol 2005b; 115: 1254-9.
Viljanen M, Savilahti E, Haahtela T, Juntunen-Backman K, Korpela R, Poussa T, et al. Probiotics in the treatment of atopic eczema/dermatitis syndrome in infants: a double-blind placebo-controlled trial. Allergy 2005c; 60:494-500.
Yan F, Cao H, Cover TL, Whitehead R, Washington MK, Polk DB. Soluble proteins produced by probiotic bacteria regulate intestinal epithelial cell survival and growth. Gastroenterology 2007; 132:562-75.
Zhang L, Li N, Caicedo R, Neu J. Alive and dead Lactobacillus rhamnosus GG decrease tumor necrosis factor-alpha-induced interleukin-8 production in Caco-2 cells. J Nutr 2005; 135:1752-6.
Zocco MA, dal Verme LZ, Cremonini F, Piscaglia AC, Nista EC, Candelli M, et al. Efficacy of Lactobacillus GG in maintaining remission of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23:1567-74.Zoetendal EG, Rajilic-Stojanovic M, de Vos WM. High-throughput diversity and functionality analysis of the gastrointestinal tract microbiota. Gut 2008; 57:1605-15.